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22.06.2004

Quelle: Jatros Kardiologie

Trotz enormer medizinischer Fortschritte sterben mehr als die Hälfte der Patienten mit Herzversagen innerhalb von fünf Jahren nach Diagnosestellung.

Die „zelluläre Kardiomyoplastie“ - die intramyokardiale Transplantation verschiedener Zelltypen zur Verbesserung der Herzfunktion – ist ein viel versprechender Ansatz sowohl zur Vermeidung als auch Behandlung von Herzversagen. Stammzellen werden im Rahmen klinischer Studien schon jetzt beim Menschen angewandt; erste Ergebnisse stimmen optimistisch.

Hintergrund
Die Komplikationen des Herzinfarktes, insbesondere das terminale Herzversagen, zählen zu den bedeutendsten Gesundheitsproblemen weltweit. Während es auf der einen Seite durch enue Therapiemöglichkeiten zu einer signifikanten Abnahme der Mortalität kam, ist andererseits die Inzidenz von Herzversagen bei überlebenden Patienten dramatisch angestiegen. Die therapeutischen Möglichkeiten bei Patienten mit Herzversagen sind extrem limitiert. Die Stammzelltherapie stelle einen neuen Ansatz dar. Es ist zu erwarten, dass diese in absehbarer Zeit einen festen Platz in der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen einnehmen wird.

Linksherz-Remodeling nach Herzinfarkt
Nach einem Infarkt kommt es zum Umbau des Herzens, dem Remodeling, das durch progressive Expansion des Infarktgebietes und Dilatation der Herzkammern mit Ersatz des angrenzenden Myokards durch Bindegewebe gekennzeichnet ist. Die Gefäßneubildung im geschädigten Areal reicht nicht zur Versorgung der kompensatorisch hypertrophierenden Myozyten. Der relative Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen führt zum Untergang von viablem Myokard im Randgebiet der Schädigung und einer Ausweitung der Narbe. Da die späte Reperfusion des Infarkt-Gefäßbettes das Remodeling und Überleben positiv beeinflusst, wurde postuliert, dass eine verstärkte Neugefäßbildung im Infarktareal durch Verhinderung der Apoptose hypertrophierter Myozyten die Herzfunktion verbessert.

Reparaturmechanismen des Herzens
Die DNA-Synthese von Herzmuskelzellen läuft hauptsächlich in utero ab, mit einem Rückgang der Proliferationsrate von 33 % in der Mitte der Schwangerschaft auf 2 % zum Zeitpunkt der Geburt. Obwohl die meisten Myozyten terminal differenziert zu sein scheinen, gibt es eine Fraktion jüngerer Zellen (15-20%), welche die Fähigkeit zur Replikation behält, wobei Mitoserate in Reaktion auf eine Ischämie erhöht ist. Dabei kommt es zu einer Dissoziation zwischen Karyokinese und Zytokinese, was zu einer Hypertrophie und nicht Hyperplasie der Kardiomyozyten führt.

a. Adulte Stammzellen
Zur Reparatur und Regeneration von ischämisch geschädigten Myokard bedarf es zweier unabhängiger Prozesse: (a) Entwicklung eines Netzwerkes von Blutgefäßen für die Versorgung des Infarktgebietes mit Sauerstoff und Nährstoffen und (b) eine erneuerbare Quelle von funktionellen Herzmuskelzellen. Dazu braucht es sowohl endotheliale als auch mesenchymale Stammzellen.

Endotheliale Progenitoren
Peripheres Blut, die Nabelschnur und das Knochenmark enthalten eine kleine Population von endothelialen Progenitoren (Angioblasten), welche sowohl in vitro als auch in vivo in reife Endothelzellen differenzieren. Der Phänotyp und die funktionellen Eigenschaften sind ähnlich wie bei fetalen Hämangioblasten. Injektion dieser Zellen in das Infarktareal induzierte Neoangiogenese, was zur Verhinderung der Apoptose hypertrophierter Myozyten im Periinfarktareal zu einer signifikanten Reduktion von Kollagenablagerungen sowie einer anhaltenden Verbesserung der Herzfunktion führt.

Mesenchymale Stammzellen
Sowohl aus dem murinen wie humanen Knochenmark konnten multipotente Stammzellen mit dem Potenzial, Zelltypen verschiedener Gewebe, u.a. Herzmuskel, zu bilden, isoliert werden. Kehat et al. gelang die Kultivierung von Herzmuskelzellen aus menschlichen embryonalen Zellen. Orlic publizierte zwar im April 2001 in Nature, dass intramyokardial injizierte Stammzellen neben Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Fibroblasten auch Herzmuskelzellen bilden und so nach Herzinfarkt zur Regeneration des Myokards führen. Diese Arbeit wurde in der Fachwelt immer wieder heftigst diskutiert. Am 22. März 2004 erschienen ebenfalls in Nature zwei Publikationen, die diese Ergebnisse von Orlic widerlegen und zeigen, dass im gleichen experimentellen Setup hämotopoietische Zellen keineswegs Muskelzellen bildeten. Die Funktion des Herzens besserte sich aber auch in diesen Untersuchungen und zwar durch die Bildung neuer Gefäße.

b. Embryonale Stammzellen
Obwohl die Erforschung dieser Zellen noch in den Kinderschuhen steckt, gibt es auf diesem Gebiet bereits beachtliche Erfolge. Es konnten Stammzelllinien etabliert werden, außerdem gelang in vitro die Differenzierung von Zelltypen verschiedenster Gewebe inklusive Herzmuskelzellen. Ein Hindernis für eine klinische Anwendung stellen die immunologischen Unterschiede embryonaler Stammzellen dar sowie deren potenzielle Karzinogenität.

c. Gewebestammzellen
Kardiomyozyten, Fibroblasten, Myoblasten
Für die zelluläre Kardiomyoplastie stehen weiters Kardiomyozyten, Fibroblasten sowie Myoblasten zur Verfügung. Kardiomyozyten fügen sich nach Transplantation in das geschädigte Myokard, nicht in die Struktur des Herzens ein. Fibroblasten führen zu einer Verstärkung der Narbe und verhindern so das kardiale Remodeling. Myoblasten (Satellitenzellen) finden sich in der Basalmembran adulter Skelettmuskulatur. Die Verwendung dieser Zellen ist weder einethisches noch immunologisches Problem.

Anwendungswege von Stammzellen
Stammzellen können bis zu einem gewissen Volumen direkt in den Herzmuskel eingebracht werden. In Antwort auf eine Ischämie kommt es durch Hochregulation von Zytokinen und Chemokinen zur Mobilisation von Zellen aus dem Knochenmark und Migration in das geschädigte Gewebe. Eine zusätzliche Verabreichung von Wachstumsfaktoren kann diesen Effekt verstärken und die Regeneration des Herzens induzieren.

Stammzell-Therapie in der Klinik
Stammzellen werden seit einigen Jahren in ersten, nicht randomisierten, klinischen Studien getestet, wobei bisher Patienten mit akutem Myokardinfarkt, Angina pectoris oder chronischer Sichämie inkludiert wurden. Erste Ergebnisse stimmen optimistisch. Die Injektion von autologen AC133+ mononukleären Knochenmarkszellen (eine Zellfraktion, die Hämangioblasten und multipotente Stammzellen enthält) während einer aortokoronaren Bypassoperation in die Periinfarkt-Zone führte zu einer signifikanten Verbesserung der klinischen Leistungsfähigkeit, Verbesserung der Myokardperfusion und einer Erhöhung der Auswurfleistung. Die Limitationen der bisher publizierten Studien sind das Fehlen einer Kontrollgruppe und der Randomisierung. Die intramyokardiale Therapie hat zu keinem nennenswerten Nebenwirkungen geführt, insbesondere nicht zu einer Verschlechterung der Pumpfunktion. Auf der anderen Seite reichen aber die bisher publizierten Daten noch nicht aus, um die Wirksamkeit der Therapie zweifelsfrei zu beweisen. Die im März 2004 publizierte MAGIC-Studie zeigt, das Stammzellinjektionen in die Koronargefäße zwar zu einer Besserung der Herzfunktion und der klinischen Beschwerden führen gleichzeitig aber eine erhöhte Rate an In-Stent-Restenose zur Folge haben. Aus diesem Grunde wurde die Studie gestoppt. Autologe Myoblasten aus der quer gestreiften Muskulatur wurden ebenfalls in klinischen Phase-I-Studien bei Patienten nach Herzinfarkt entweder im Zuge deiner Bypassoperation oder über einen Katheter implantiert. Dies führte zu einer Verbesserung der Kontraktilität mit einer Erhöhung der Auswurfleistung und Reduktion der klinischen Symptome. Histologische Analysen zeigen, dass nach Monaten nur ein kleiner Prozentsatz dieser Zellen überlebt und diese sich in Myotubes differenzieren. Klinisch symptomatische Arrhythmien, vor allem innerhalb der ersten Wochen nach Zelltransfer, stellen ein ernsten Problem bei Myoblastentransplantation dar.

Zusammenfassung
Es gibt also überzeugende Beweise für das Potenzial von Stammzellen, geschädigtes Myokard zu regenerieren, Gefäßneubildung zu induzieren und die Herzfunktion zu verbessern. Sorgfältig geplante Studien sind notwendig, um weitere wichtige Fragen zu beantworten: Dauer der positiven Effekte, unerwünschte Nebenwirkungen, Steigerung der Effizienz, Applikationsweg der Zellen, Zellzahl, -typ. Zeitpunkt der Intervention etc. Die Antwort auf all diese Fragen ist nicht nur von akademischem Interesse, sondern für alle Patienten, die an Herzversagen, der führenden Ursache von Morbidität und Martolität in der industrialisierten Welt, leiden, von größter Wichtigkeit.

Autoren:
Univ.Prof. Dr. Alfred Kocher
Universitätsklinik für Chirurgie, Abt. Herz-Thoraxchirurgie, Universität Wien
Dr. Nikolaos Bonaros
Universitätsklinik für Chirurgie, Abt. Herz-Thoraxchirurgie, Universität Innsbruck